主题:【原创】我的糖尿病研究 -- 呆头呆脑
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家园 谈谈糖尿病

时间有限,所以只能简略说说。但是糖尿病的病因,并发症以及治疗都非常复杂,所以以下所说并不能涵盖全部的相关信息,只能尽量捡重要的介绍,希望能帮助促进对糖尿病的理解。

顾名思义,糖尿病是指尿糖增多,而尿糖又来自于血糖。所以糖尿病的症状简单说就是高血糖(hyperglycemia)。长时间保持高血糖意味着身体各器官中的细胞总是处于高浓度葡萄糖的环境中。虽然葡萄糖是人体所需要的能量物质,但是过犹不及,长时间的面对高浓度葡萄糖使一部分细胞受损(这部分细胞有其特点导致其被高浓度葡萄糖毒害,不详述)。这些细胞包括视网膜上的微管上皮细胞,肾脏中的一部分平滑肌细胞以及一部分神经细胞。由此引起的诸多并发症,例如失明,肾衰和神经病变等。而且由于在糖尿病的状况下,高血糖和高血脂通常并存,高血脂导致血管硬化,血液循环不畅,与高血糖引起的末端神经坏死一起,导致小腿或者足部水肿,易于感染或者最终坏死。这些并发症是伤害人体的直接原因。

葡萄糖是人体所需的两种主要能量物质之一,另一种是脂肪。现在生活都好了,大家相对注重补充蛋白,微生素及其他微量元素。但是人体的主要能量物质补给一直是糖和脂肪。糖来自淀粉,脂肪来自于油或者肉食中的脂。正常情况下,饮食以后,血液中的糖和脂肪增加,身体各器官中的细胞迅速吸收使其在血液中的浓度降低下来,其中的主力军来自于肌肉组织,脂肪组织和肝脏。但是人体细胞是有高度纪律性的,它们对糖的吸收是要听命令的。这个命令就是胰腺分泌的胰岛素(Insulin)。在血液中糖浓度增加以后,胰腺增加胰岛素分泌,发出命令给各器官中的细胞:现在开饭了!

谈糖尿病必须理解这一点,因为所有糖尿病的问题都是围绕着这个命令。糖尿病分为两型。1型是因为缺乏这个命令。通常是由于遗传原因,胰腺发育不正常或者胰岛素基因有问题,病人不能产生胰岛素,这样细胞就得不到开饭的命令,糖就一直留存在血液中,导致高血糖。这类糖尿病在所有的病例中的比例是比较低的,统计小于10%。对这一类病人的处理就是注射人工胰岛素。现在我们所说糖尿病,通常是2型,其比例在90%以上。2型糖尿病的原因,不再于没有命令,而是细胞由于某些原因产生了厌食症,即使有胰岛素的命令,它们也不愿意吃饭,就不能摄入葡萄糖。这就是通常所说胰岛素抗性(Insulin resistance)。在发病初期,血糖略有上升,胰腺就增加胰岛素的分泌,就像孩子不吃饭,家长就多催几次。这样还能强迫细胞摄入葡萄糖。但是随着病症恶化,细胞的抗性越来越厉害,血糖浓度持续升高,胰腺不断增加胰岛素分泌,终于一天,胰腺中分泌胰岛素的细胞累死了,体内逐渐失去胰岛素,这样就完全失去了对血糖的控制。

既然葡萄糖是人体所需的,为什么细胞会产生厌食症,对胰岛素的命令产生抗性呢?解释这一点又要涉及到脂肪代谢。一般说2型糖尿病和肥胖正相关,也就是说身体中脂肪积累导致细胞的胰岛素抗性。但是真实情况要更加复杂,这点需要多解释一些。人们进食以后,消化吸收的能量物质一部分被细胞利用了,但是还有相当多的一部分用不完,需要储存起来,特别是在今天大家生活条件好,随随便便胡吃海塞的日子里。葡萄糖在肝脏和肌肉中被合成为糖原,各类脂肪被统一转换成甘油三酯,存在人体的脂肪组织中。首要的脂肪仓库就是人肚子上的那一团肥肉,学名叫白脂肪组织(white adipose)。而白脂肪作为一个仓库,空间也是有限的,装不下了怎么办?这个情况下,脂肪就被放到别的器官,包括肝脏和肌肉。脂肪储存在白脂肪组织中的正确的,而放到别的器官是不正确的,就被叫做异位储存(ectopic accumulation)。现在最新的科学研究一般认为,这种脂肪的异位储存(特别是在肝脏和肌肉中)才是导致胰岛素抗性的真正原因。

异位脂肪储存的理论把糖尿病和肥胖不完去解离开来。也就是说,如果肥胖仅限于白脂肪多,而脂肪并没有堆积到肝脏,肌肉或者其他器官,那么尽管大腹便便,也不必然导致糖尿病。而某些人看起来不胖,可能因为白脂肪不发达,脂肪不能在正确的位置储存而被迫堆积到其他器官,也会导致糖尿病。有一个极端的病例,这个病人遗传的脂肪细胞发育缺陷,没有一点白脂肪组织,身形非常瘦,但是却有极其严重的胰岛素抗性和高血糖,这就是因为她身体里的脂肪没有地方储存,都被迫聚集在其他器官。当然,过度肥胖仍然还是导致脂肪异位积累的最大可能。

肥胖是如何产生的?无非是能量摄入和能量消耗不平衡所致。摄入即是指饮食,消耗主要是运动。如果摄入的超过消耗的,那么尽管你摄入相对较少,也会造成脂肪积累;而如果消耗很多,那么尽管吃的也很多,也不会变胖。所以从这个意义上说,上面有人已经提到,管住嘴,迈开腿,确实是预防糖尿病的良策。但是还有一些其他的因素需要注意,比如有些人的消化吸收系统是粗放型,尽管吃也吸收不了多少,这是有口福的一型;而有些人是经济节约型的消化吸收系统,吃点什么都非常高效的吸收了,那么变胖和糖尿病的危险显然就高很多。还有,由于激素水平在人群中的不一致,有些人基础代谢率就高一些,意味着正常状况下的消耗就多一些,那么也不容易导致脂肪积累,而有些人基础代谢率低,日常消耗不多,那就更危险一些。这些都是由于人类基因的多样性。所以有些人觉得,看别人怎么吃也不胖,自己喝凉水都长肉,那就认命吧,这样的想法是不对的,因为这样的代谢状况才是更危险的,更加需要注意的。当然,也可能由于脂肪组织发达,尽管胖也不会导致糖尿病。总之,实际的情况非常的复杂。但是如果想避免糖尿病的苦,健康饮食是一方面,更重要的是要保持运动,每次运动要足够,要出汗,要刺激肌肉生长,要提高代谢率,才是保持健康的关键。懒是要不得的,特别是对某些容易发胖的人群。

脂肪积累如何导致胰岛素抗性?这一点仍然没有完全理解。有诸多可能同时存在。一种理论是脂肪积累导致慢性炎症,比如脂肪肝引起慢性炎症,最终导致肝硬化。炎症干扰了细胞功能,使它们产生厌食症。另外一种理论是脂肪积累干扰了细胞中的一个细胞器,叫做内质网(endoplasmic reticulum)的功能。这个内质网是细胞中蛋白质合成的场所,为帮助理解可以把它想象成人类社会中最主要的工业生产基地。内质网的功能受到干扰,那么细胞中的一些信号传导途径就会受影响,结果也是胰岛素抗性。大概意思(不严格准确,为帮助理解),就是细胞觉得工厂都不生产了,要那么多能量干什么?还有一个理论是关于线粒体(mitochondria)。线粒体类似于人类社会的发电厂,糖和脂肪代谢物就是线粒体用来燃烧的煤炭天然气之类,而产生的电叫做三磷酸腺苷(ATP)。 ATP供给人体和一切生命活动所需要的能源。脂肪积累很可能使线粒体的燃烧链超负荷运转,使其出了故障,那么可以想象,发电厂不工作了,还要那么多糖干什么?还有另外的理论,就不多说。总之,这一段科普介绍并不科学严谨,但是道理说明白就好,那就是脂肪积累是罪魁祸首。所以说糖尿病虽然是糖的问题,但是原因却在于脂肪。多提一句,血脂中的胆固醇(cholesterol)是心血管疾病的罪魁,也需要注意。

了解了上面的信息,来看如何治疗糖尿病。上面提到,糖尿病的症状是高血糖,高血糖引起的诸多并发症是让人受罪的主要问题,那么现代治疗也算对症下药,主要目的就是降糖。举例来说,一类药物是阻止肠胃道对糖的吸收,可以起到一部分减少血糖的效果;一类药物是促使胰岛素的分泌,来迫使细胞继续从血液中摄取葡萄糖;还有一类药物是针对糖原分解。上面提到葡萄糖可以被合成为糖原,在肝脏和肌肉中贮存起来。而糖原又可以再被分解,变会葡萄糖回到血液中。这一类药包括像metformin(不知道中文名),它直接抑制糖原分解,或者GLP-1 analogs 和DPP-4 inhibitors之类,这样血液中的糖也会降低一些。这些药物也算多种多样,就不多说。总的来说,这些药物在某些阶段对降糖还是有用的,但基本上可以说这些药是治标不治本,即它们主要针对的是症状高血糖,而不纠正产生高血糖的原因,不能改变细胞对胰岛素的抗性,所以短时间内虽能帮病人控制血糖,时间一长就不行了。最终,只好给病人注射人工胰岛素,但终归于无益。这些是关于药物治疗,另一方面,如前面提到过,管住嘴迈开腿,如何?实际上在糖尿病的临床治疗上,这样的生活干扰疗法(lifestyle intervention)也有所应用。管住嘴,一方面直接减少血糖,另一方面也减少脂肪摄入,避免对胰岛素的抗性恶化;而迈开腿,增加消耗,减少脂肪积累。药物治疗和生活干扰双管齐下,对于早期糖尿病应该还是有效的,特别是对于年轻病人来说。而大部分2型糖尿病实际上是在年纪大了以后出现的,而且通常高血糖高血脂同时存在。高血脂导致高血压和心血管问题。这样的情况下,病人还没怎么动就心慌气短,实际上已经无法进行大运动量的锻炼了。简而言之,在实际医疗上,到现在为止,糖尿病仍然是不可治愈的疾病。

希望有没有?希望还是有的。希望之一来自于人们对另外一种脂肪的认识。这种脂肪叫做黄脂肪(brown adipose)。黄脂肪只在婴儿的体内存在,部位是在身体的背部上方,肩胛之间,一般人说小心背部着凉,就是指这个地方。黄脂肪的功能是保证婴儿的体温,婴儿很容易着凉,所以进化过程中出现了这一组织。黄脂肪组织燃烧糖和脂肪的代谢物来产生热量,像壁炉一样,是低效的能源利用方式;而人体的其他器官燃烧脂肪用来发电(ATP),相对节约高效,不运动就不消耗ATP,就不燃烧脂肪。随着人长大,黄脂肪逐渐消失。而黄脂肪给研究者的启发是,既然存在过这个一个组织,而且与白脂肪一样都是脂肪组织,可不可以把白脂肪组织转换成黄脂肪组织?如果能把白脂肪变成黄脂肪,效果就是在脂肪储存的仓库里将其不断燃烧掉,而血液循环会把肝脏和肌肉中的脂肪不断带过来,统统烧掉,避免了脂肪积累,也就提高了对胰岛素的敏感性。这个想法已经在动物研究中得到了验证。但是由于在动物体上实现这个目的手段是通过基因操纵,所以还不能用于人体。据我所知,现在美国有好几个医疗公司,都致力于此,希望他们能很快获得可实用的突破。而我本人也做了另外一个思路的研究,是通过调整细胞中线粒体(即发电厂)的工作效率,来增加脂肪燃烧,降低发电效率,从而清除细胞中积累的脂肪以及其代谢物。在动物学研究中我们也一样取得了很好的效果,降血糖,增减胰岛素敏感性等等。我们的手段是通过小分子药物实现的,所以更具有实用价值。这一篇研究文章将会在10月份发表在Nature Medicine杂志上。希望对未来的糖尿病药物研发有所贡献。

开篇说希望简略说说,说下来看看也不少。主要是糖尿病真正是非常复杂的代谢疾病。以上所说不可能面面俱到,只希望能对各位保持健康,远离糖尿病有所促进。

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