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制药业的专利战争之三 后来居上（上）

2017年2月15日，美国专利商标局（USPTO）裁定位于波士顿的Broad研究所所拥有的CRISPR-Cas9专利不侵犯加州大学的相关专利（no interference）。此项裁决公布以后，由Broad研究所科学家张锋和George Church成立的Editas Medicine公司股价飙升30%，而由加州大学Berkeley分校的教授Jennifer Doudna创办的Intellia Therapeutics公司和法国科学家Emmanuelle Charpentier创办的CRISPR Therapeutics股价跌去30%。从股价的剧烈变化来看，这项裁决还是相当出乎投资者的意外的。

与前面介绍的两个专利案件相比，CRISPR-Cas9案在中国国内的知名度要大得多。一方面是因为当事人之一是有希望获得诺贝尔奖的华裔科学家张锋，另一方面是被广为人知的“钱”途广阔的基因编辑技术。那么这场专利纠纷的来龙去脉究竟是怎么样的呢？

2008年12月19日，美国Northwestern大学的科学家Erik Sontheimer和Luciano Marraffini在《科学》杂志上首先介绍了细菌的一种独特的免疫机制。细菌受到病毒的侵袭后，会把病毒基因组里的一些特异DNA序列整合到细菌自身基因组的特殊位点上。经受过病毒感染并存活下来的细菌会把这些病毒DNA片段转录为RNA用来识别同种病毒基因组里对应的DNA序列，并引导一种特殊的核酸内切酶把病毒DNA切断然后降解。细菌用这种机制对感染过自己的同种病毒产生“免疫”。这篇文章在发表之后并没有引起太大的反响。

2012年6月28日，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier在《科学》杂志发表了题为A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity的论文。在这篇具有里程碑意义文章里，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier用实验的方法证明了只要有１）用来识别DNA的特异序列RNA；２）与特异序列RNA结合形成双链的通用RNA；３）识别双链RNA的核酸内切酶就能在细菌体外完成相同的过程。他们在文章里指出了这个技术可以用来在原核与真核生物的基因组的特异位点上进行基因剪辑。尽管他们率先提出了这种技术可以应用于真核生物，但是他们在文章里只在原核生物细胞里进行了实验。Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier在发表论文前的2012年5月申请了专利（下文用Berkeley专利指代）。

2013年2月15日，张锋和George Church在《科学》杂志发表了两篇背靠背（Back-to-back）的论文第一次证明了CRISPR技术可以在人类细胞里进行特异性基因剪辑。张峰在发表论文前的2012年12月申请了专利（下文用Broad专利指代）。与Berkeley专利涵盖CRISPR在所有原核真核生物中的应用不同，Broad专利只包括哺乳动物细胞。而且Berkeley专利和Broad专利中使用的CRISPR系统来源于不同种类的细菌。Broad专利的申请要比Berkeley专利晚半年。但是Broad研究所巧妙的利用了规则，花钱让美国专利商标局加速审批。最后Broad研究所后来居上，Broad专利率先于2014年4月获得批准。

在Broad专利被批准之前，Jennifer Doudna与张锋和Geroge Church之间的关系相当不错，他们一起在2013年底创办了Editas Medicine公司。Emmanuelle Charpentier则参与创办了CRISPR Therapeutics公司。Erik Sontheimer和Luciano Marraffini也同时创办了Intellia Therapeutics公司。但是Broad专利批准以后几个星期，Jennifer Doudna退出了Editas Medicine，并在不久之后加入了Intellia Therapeutics。

加州大学在2016年1月向美国专利商标局提出诉讼，认为Broad专利侵犯了Berkeley专利，因此要求撤销先前被批准的Broad的专利，从而拉开了一场专利大战的序幕。在这个背景下，Editas Medicine， Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics分别在2016年2月，5月和8月上市募集资金来应付日益增高的法律费用。在相当长的时间里，资本市场对这三家的估值完全与他们各自的临床研究项目的潜力无关，投资人唯一关心的是谁会在这场专利大战中获得最后的胜利。