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制药业的专利战争之三 后来居上（下）

一旦对簿公堂，温文尔雅就被抛在了一边，取而代之的是互相攻击无所不用之极。专利申请的最关键要素是新颖性（Novelty），强调的是具有基本专业训练的人是否可以通过已知技术（prior art）推导到专利申请要求保护的“新”技术。由于Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier发表的文章早于Broad的专利申请，他们的文章相对于Broad的专利就是已知技术。因此Berkeley和Broad之间的专利纠纷的关键就是，是不是可以从Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier发表的在原核细胞里的实验结果推导出让CRISPR在真核细胞里进行特异性剪切的必要条件。显然Berkeley一方认为可以，而Broad一方认为不行。

Broad方面提出的一个证据是，Jennifer Doudna后来发表她的实验室在真核细胞里的试验结果时对Geroge Church的帮助表示感谢。Broad认为这说明了Jennifer Doudna把原核细胞里的CRISPR技术应用到真核细胞时遇到了困难。Ceorge Church在一次访谈里表示，Jennifer Doudna的致谢只是一种礼貌，他并没有向她提供任何关键信息（"I just thought she was being nice, and holding that against her like she got vital information from me is odd."）

Berkeley方面提出的一个证据是，一个曾经在张锋实验室短期访问的中国学生后来向Jennifer Doudna写信申请去她的实验室做博士后。在信里，这名学生表示张锋实验室在Jennifer Doudna的文章发表之前在真核细胞里进行的所有实验都不成功，直到看到那篇文章后改进实验后才取得突破。后来Broad方面公布了张锋与这个学生之间讨论实验结果的电邮，以证明那个学生为了申请博士后夸大其词，掩饰自己由于不听从张锋的指导造成实验失败的事实。

经过一年多的激烈交锋，美国专利商标局做出了有利Broad研究所的裁决。尽管有些出乎业界意外，但是这个裁决可能提供解决目前复杂局面的契机。从现在来看，Berkeley的专利可能会与Broad并存，对双方来说最好的方法是相互和解然后交叉授权。第三方要使用CRISPR技术需要向Berkeley和Broad方面同时缴纳专利使用费。

Editas Medicine在胜诉以后利用股价升高的有利局面增发新股，再次融资9千万美元用于进行临床研究。尽管Berkeley很可能还会继续上诉，但是除非他们能找到杀伤力巨大的新证据（比如做伪证或者毁灭关键证据），要改判并不是一件容易的事情。但是经过第一次庭审里双方掘地三尺，出现这种情况的可能微乎其微。

Editas Medicine， Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics回到了起跑线上，从现在开始投资市场对他们的估值将取决于他们的临床研究的进展情况。从这个意义上讲，三家公司在今后相当长的时间里是栓在一条线上的蚂蚱，一荣俱荣，一损俱损。任何一个公司的临床出现重大挫折（连续出现病人死亡或者严重副作用），投资人可能会对整个技术失去信心而抛售以所有CRISPR为卖点的公司。资本市场现在有多火爆，到时候就会有多冷酷。

同样的情况在制药行业并不鲜见，一个相似的例子就是RNA干扰（RNAi）技术盛极而衰和触底后的重新崛起。1998年，Craig C. Mello和Andrew Fire在《自然》杂志上发表论文报告他们在线虫里用反义RNA干扰RNA翻译成蛋白的过程，从而特异性的抑制目标蛋白的正常表达（这项工作在2006年获得诺贝尔奖）。文章发表以后，几十家以RNAi作为题材的小公司在短时间里相继成立，其中不少公司借着高科技泡沫成功上市成为投资者追捧的目标。随着2001年高科技泡沫的破裂，一些公司昙花一现后消失的无影无踪。更糟糕的是由于早期把反义RNA投放到疾病组织的技术不成熟，造成了严重的肝脏毒性反应，泡沫破裂后惨淡经营的RNAi公司们再遭重创，股价长期低迷无人问津。直到去年才有两个较大市场价值的RNA类药物获得FDA批准，一个是治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy）的Spinraza，另一个是治疗杜氏肌肉萎缩症（Duchenne muscular dystrophy）的Eteplirsen。最早的RNAi的专利现在应该已经接近失效期而基本失去了价值，真正有价值的专利则是新一代的运送反义RNA到疾病组织的技术。

现在对于CRISPR技术而言可能有几个主要方向。第一是遗传性血液疾病的基因治疗，包括镰刀形细胞贫血症和一些遗传性白血病等。由单基因突变造成的疾病，可以通过把患者的血液干细胞在体外用CRISPR纠正突变，然后放回体内来治疗疾病。第二是“改造”免疫细胞来进行针对性的治疗。比如说把T细胞的受体改成攻击肿瘤细胞的抗体（CAR-T）或T细胞的受体（TCR），或者让B细胞表达能够防止HIV病毒感染细胞的抗体等。这两种应用有比较成熟的技术路线，只不过用CRISPR来取代现在相对低效和低特异性的技术。

挑战性最大，也是业界最报以厚望的是用CRISPR在体内直接纠正非血液细胞染色体上的突变来治疗遗传性疾病。由于非血液细胞在体外培养增殖以后，几乎都不能回到体内重新行使正常功能，所以需要把疾病组织中绝大多数细胞，尤其是干细胞修复才能根治疾病。否则随着正常的新陈代谢，被修复的细胞逐渐死亡，带有突变的干细胞又产生大量新的带有突变的细胞，病人在短时间里会重新受到疾病的折磨。目前来看，没有一项技术可以保证把CRISPR系统如此高效的投放。

从Editas Medicine目前募集到的资金来看，最多可以支撑到完成一到两个二期临床实验。到那个时候，如果结果不错就可以乘股价高涨再增发股票完成三期临床，或者和大公司合作分摊研发费用。但是如果结果不尽如人意，那么投资人就会对整个技术产生疑虑而陷入进退两难的困境。从法庭回到实验室的Editas Medicine将无疑面临更大的挑战。