主题:正式发文,以正视听,关于SARS和新冠生殖毒性的问题 -- 初心

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注:本帖有补充
2020-05-16 09:04:26初心
正式发文,以正视听,关于SARS和新冠生殖毒性的问题

本来以为SARS生殖毒性是个众人皆知的问题,看来国家为了防止歧视,下了不少功夫,但是掩耳盗铃终究不是解决方案。好在这次新冠患病人群中,大部分年轻人是轻症,目前还未证实有严重后遗症出现。同时,武汉在后期治疗的时候,特别强调延长隔离期和治疗期,中药也一直发挥着重要的排毒作用,因此在这个时候谈谈新冠的生殖毒性,并不涉及过于敏感的信息。

1. 讨论新冠生殖毒性,首先要追溯的就是SARS的生殖毒性。那么国家的官方结论是啥呢?

根据国家卫生部2003年发布的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案》,原文是这么描述:

睾丸:部分病例生精细胞变性,生精现象减少。可见间质血管扩张、出血。

鉴于诊疗方案实质上就是一个临床经验总结的大集合,但凡收录进诊疗方案的症状,都不是个别特有症状(否则会注明)。

另外,我建议大家仔细读读SARS里面提到的病症,和这次新冠非常相似的,都是白细胞减少,肺炎,肾毒性,然后很多综合征的病变,远远不止大家印象中的“肺炎”那么简单。

2. 同年,解放军全军传染病研究所联合军内各大医院和军事科学院联合发表论文《严重急性呼吸综合征的临床病理及发病机制研究》。该论文原文如下:

体内SARS CoV存在多种感染靶细胞和靶器官 ,其中肺脏为主要靶器官 ,支气管、肾、肾上腺、心肌、胃肠道、淋巴组织及睾丸等也为靶器官。

该文中证实在患者的睾丸间质细胞和生精管的上皮细胞发现的SARS的病毒颗粒。也就是说,SARS病毒已经可以突破血睾屏障,直入男性生殖系统最关键的组织中,并感染负责精子生成/成熟和激素分泌的细胞。

3. 在2006年的尸检中,北大医学部发表论文《SARS男性患者睾丸组织的病理改变》。该论文对死于非典的5名青壮年患者尸检,发现了无精症

5例SARS患者睾丸生精小管基膜增厚、纤维化,生精上皮坏死、脱落,睾丸中几乎未见精子。

该研究组后续发表英文论文 Orchitis: a complication of severe acute respiratory syndrome (SARS),指出该现象是SARS和免疫系统共同作用所引发的综合征,导致患者睾丸严重损伤。

4. 非常有意思的是,2003年2月,一篇Cytokines and the immune-testicular axis出版了。该文章证实了促炎症细胞因子白细胞介素1白细胞介素6对精子的生成和睾酮的分泌有直接影响,局部或全身细胞因子上升会造成显著的生殖能力损伤。该文章是一篇长达26页的综述性文章,因此不可能在几个月之内就能完成并发表。

5. 2003年6月,解放军309医院发表《传染性非典型肺炎患者血清白细胞介素含量测定及意义》,文章指出非典患者在SARS进展期白细胞介素1β含量明显升高。白细胞介素6无明显变化。

6. 白细胞介素6升高是MERS和新冠重症患者出现免疫风暴的典型症状,这块大家可以自行搜索大量相关文献。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》也有描述,我在这里就不做赘述了。

7. ACE2在人体组织内高表达,特别是在睾丸和肾中(比肺部高10-20倍),相关论文可以查阅如下:

ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection

scRNA-seq Profiling of Human Testes Reveals the Presence of the ACE2 Receptor, A Target for SARS-CoV-2 Infection in Spermatogonia, Leydig and Sertoli Cells

8. COVID-19对ACE2的结合力是SARS的10-20倍,这个可以参考这篇论文:

Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation

9.今年3月30日,武汉大学中南医院和湖北省产前诊断与优生临床医学研究中心发表文章Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single centerbased study,文中发现了男性患者(34-42岁)的激素水平有显著的变化:睾酮下降,黄体化激素(LH)上升,而睾酮:LH下降恰好是男性生殖功能衰退的典型表现之一。数据表如下:

点看全图

外链图片需谨慎,可能会被源头改

10.看到这里,大家应该都明白了些啥吧?

结论:这病毒并不成熟,没有达到预期效果,但不意味着不危险。各位男性河友要做好防护,各位女性河友要好好保护周围的男性。

通宝推:兰迪,澹泊敬诚,empire2007,审度,花大熊,桥上,ton,吴用,胶州大白菜,
主题:4519487
以下是 作者 对本帖的 补充 (1)
帖:4519505 补 4519487
2020-05-16 09:12:17吴用
先花后读

结论:这病毒并不成熟,没有达到预期效果,但不意味着不危险。

粗略一看,这句啥意思没看懂。

帖:4519493 复 4519487
2020-05-16 09:18:14pyrefir
新冠的生殖毒性并不是争议的重点

我所理解的争议的重点在于:

在新冠的感染者,尤其是生育期的男性感染者中,生殖毒性的比例是多少?

在所有具有生殖系统损害的男性患者中,破坏程度具体如何?其中多少是轻度,中度和重度?

我猜测这些问题还要进一步交给时间去解答,这些问题的答案可能并不会改变预防病毒这一总体原则,但是对某些个人,可能会显著改变他们的预防程度。

帖:4519498 复 4519493
2020-05-16 09:27:38胶州大白菜
初心给出的论文9数据很翔实

孕酮下降了20%

黄体素上升了接近100%

T/LH下降了40%, p<0.001

真要练葵花宝典了....FFF

帖:4519502 复 4519498
2020-05-16 09:41:48
初心
法国开始追到8月份去了

鉴于某实验室7月关闭,嗯。

帖:4519509 复 4519493
2020-05-17 16:45:19澹泊敬诚
【讨论】几点想法供商榷

感谢初心兄汇总的信息,这个问题关注的愈加广泛,更多的讨论有助于大家一起分析,也希望河里的大牛们能不吝赐教。

(一) 病症与损伤

作为非典患者,体内多个器官都出现炎症反应,我们更加关心的是这些器官是否发生了影响其功能的损伤,以及这种损伤可否恢复。如果炎症消失后,未造成不可逆的损伤,器官功能恢复正常,没有造成后遗症,那就没有太多担心的必要。比如肺炎发作期间,肺部出现炎症,呼吸功能出现障碍,但治愈后肺部功能恢复,呼吸正常不受影响。所以发病期间的病症并不一定造成器官损伤和失能。尤其对于生殖系统这些不是立即生死攸关的器官,如果不是在患病期间非用不可F,还是省省恢复了再发动为好F

#2中总结了非典患者的相关病症

体内SARS CoV存在多种感染靶细胞和靶器官 ,其中肺脏为主要靶器官 ,支气管、肾、肾上腺、心肌、胃肠道、淋巴组织及睾丸等也为靶器官。

【严重急性呼吸综合征的临床病理及发病机制研究】中华实验和临床病毒学杂志 , 2003年03期

男性生殖系统病症主要是睾丸感染,没有看到睾丸感染在非典治愈后是否持续,或者造成睾丸功能永久性损伤的报道。

男性生殖系统,主要的功能就是产生精子和分泌性激素。对于产生精子的数量和质量,暂时没找到发表文章的报道,只在#1 《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案》提及“部分病例生精细胞变性,生精现象减少”,对于这种现象的程度、是否能够恢复没有提及。

另一些研究报道了患者体内性激素水平的变化。比如男性患者血清中睾酮水平降低,重型SARS患者的血清雌二醇含量显著低于普通型。

【严重急性呼吸综合征患者血清性激素水平的测定和评价】解放军医学杂志 2003年09期

【严重急性呼吸综合征患者与性功能有关的激素水平变化】标记免疫分析与临床 2004年02期

【SARS患者病程中性激素水平的变化】医学临床研究 2005年01期

需要注意的是这三篇文章都提到激素水平是可以恢复的,虽然要慢于临床症状的改善。在05年的文章中则具体地提到

发病后 2个月左右激素水平基本恢复正常。肺结核组血清E2 (血清雌二醇)、LH(黄体生成素)和T(睾酮)含量变化与正常对照组相比无显著性差异 (P >0 .0 5 )。

类似地,#9中报道新冠患者性激素水平异常,希望研究者能够把实验继续下去,观察性激素水平是否能恢复正常,以及康复者生殖能力是否有影响。快的文章要发,中长期的工作也更有意义。

所以,现有的证据表明非典发病期间可能造成男性生殖系统炎症,但是否造成不可逆的损伤,并破坏男性生殖能力(精子数量和质量)还没有报道的证据。SARS会影响性激素水平,但这种影响稍后会自行恢复。急着生娃的同学们,出院之后请等两个月再动手动脚F。大病住院一场,总得调养一下身体才能完全恢复不是。

拓展一下,在#2中列举了支气管、肾、肾上腺、心肌、胃肠道、淋巴组织等多个器官被SARS感染和炎症。除了关注生殖系统,对这些器官也应该有后续的调研,看看是否有不可逆的损伤存在。

(二) 患者、康复和死亡病例

我们对于死亡病例尸检获取的信息解读需要慎重(比如下面北大医学部和军科院的文章),因为非典造成的炎症风暴导致患者全身免疫系统崩溃,会造多个器官导致炎症反应和不可逆的破坏。死亡病例的症状(睾丸炎)是不能直接推演到患者和康复病例身上的。

【严重急性呼吸综合征死亡患者睾丸炎的病因】 解剖学杂志 2007年01期

【SARS男性患者睾丸组织的病理改变】 基础医学与临床 2007年01期

【Orchitis: a complication of severe acute respiratory syndrome (SARS)】 Biology of Reproduction 2006

2020年的一篇预印本文章曾推测,睾丸炎可能是非典的晚期并发症。我们知道非典晚期炎症风暴多发, 死亡率是很高的。https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.12.20022418v1

对于逝者,讨论其是否具有生殖能力没有意义,只能作为尸检病理研究的对象 。而对于生者,康复之后的生殖能力才是我们需要考察的。一直期待能够有研究机构对非典患者进行回访,分析其生殖系统是否受到影响。遗憾的是,现在还没有找到相关的报道。

(三) SARS与新冠

现在对新冠的研究如火如荼,但毕竟不能一蹴而就。有些东西可以靠已知信息和推断来猜测,最终还是需要实验和临床证据来支撑。比如#7的文章基于数据库和转录组分析,新冠受体的ACE2蛋白在睾丸中高表达,由此推断睾丸可能被新冠病毒攻击。这个推断是有道理的,但需要实验进一步证明。SARS和新冠都结合ACE2蛋白,但不同研究中,SARS病毒在睾丸的存在与否就不太一致,这也和病例与检测手段的差异有关。比如北大医学部07年的文章对死亡病例尸检,没有检出睾丸中的SARS病毒;而302医院的尸检和穿刺检查只在少量样品中有检出。

【严重急性呼吸综合征患者血清性激素水平的测定和评价】解放军医学杂志 2003年09期

【严重急性呼吸综合征患者与性功能有关的激素水平变化】标记免疫分析与临床 2004年02期

【SARS患者病程中性激素水平的变化】医学临床研究 2005年01期

SARS的疑题未解,不好把是与非的结论直接用在新冠上,希望这次能够对新冠在睾丸的存在与否有一个明确的结论。

进一步地,我们也不知道非典病例中,生殖系统的炎症是由于SARS病毒感染在睾丸直接造成的,还是其他器官感染产生的炎症因子进入生殖系统间接造成的。

(四)总结

非典病患有生殖系统炎症和性激素水平变化的症状,但前者是否造成生殖能力损伤暂无报道,后者在两个月后恢复正常;也没有对恢复病例的回访报道生殖力受损。新冠出现时间太短,其可能的影响还需要进一步的研究和证据。现在说非典和新冠疫情对生殖系统的损伤,以及可能的“断子绝孙”的后果,为时尚早。在分析可能的阴谋之前,我们需要谨慎和更多的证据才好对新冠疫情本身下结论。

我们现在的技术手段比17年前更为高效,对疾病的理解更深入,拥有更多的资源和病例,应该能够对新冠的影响研究得更透彻和全面。

欢迎大家不吝赐教

通宝推:普鲁托,不远攸高,
帖:4520100 复 4519487
2020-05-17 19:58:05胶州大白菜
如果从做科研的角度基本同意你的结论

短期对激素影响比较确定,长期器质性损伤不清晰

需要进一步跟踪研究来确定

#9的论文值得继续跟踪做下去....

跟踪痊愈患者激素随时间的变化,看看是否能恢复正常

睾丸损伤除精子活力/数量外,是不是可以超声/核磁跟踪下尺寸和器质病变?

新冠既然已经世界性大流行,这种研究结果应该很快就会出现的。。

样本组不难找了

但是从传染病宣传和防治的角度,我认为小心不为过,宁枉勿纵

帖:4520136 复 4520100
2020-05-17 22:35:29
五磊山
假设肺没有被感染下,其他肾,心,生殖会被感染吗?

帖:4520179 复 4519487
注:本帖有补充
2020-05-17 23:29:41
胶州大白菜
病毒感染是系统性的

只是各个器官的表现不同

帖:4520199 复 4520179
以下是 作者 对本帖的 补充 (1)
科普性地讲

就是要感染是全身性感染

某个器官受伤害最大可能是这道防线最薄弱的环节

病毒和洪水一样,会冲击全身防线中最薄弱的地方....

帖:4520205 补 4520199
2020-05-18 00:02:50初心
知道高福为什么被骂吗?CDC的职责是预防,不是事后诸葛亮

疾病预防不是发论文。等着国内真出现大量断子绝孙病例,再发表论文“预警”,早就晚了。

SARS一共就几千个病例,就出现了危险的穿透血睾屏障感染生精细胞的案例。新冠肺部和肠道排毒都能拖上30天,20倍浓度ACE2的睾丸排毒有多长,谁敢打包票? 尸检无精症,5例检出5例。就这个比例如果还不够敲响警钟的话,最高领导人可以下课了。

通宝推:ton,
帖:4520217 复 4520100
2020-05-18 02:25:53五磊山
人体防御也是系统性的

假设肺没被感染,病毒到达其他位置,由于血液等含氧含其他什么因肺功能导致的功能不变,那么有可能对病毒的抗击力大于肺功能受损的情况。当然防御产物及其去向可能跟在肺中防御不一样提这个问题原因是觉得以上研究是否应该考虑:如果第一感染在肺脏为主的呼吸道,其他因病毒受损是否应该排除肺脏的影响?

帖:4520269 复 4520199
2020-05-18 09:10:45胶州大白菜
说实在话.....我确实没看懂你的问题和解释

不管病毒从哪个部分进入....

都会系统性的在ACE2受体多的细胞中表达增长,再次释放到血流中流遍全身....

碰到ACE2受体多的细胞就再大量增生...

直接注射攻毒和口鼻吸入攻毒理论上不会有特别大的影响

初始被感染的病毒浓度也许会有影响:低浓度病毒需要的增生时间较多,会给免疫系统更多的时间来反应并激活应对。较高浓度的病毒在免疫系统反应过来之前已经发展的难以控制了。

这只是我个人的理解,也许是错的。

帖:4520394 复 4520269
帖内引用