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主题：【原创】白话癌症-1：芥子毒气与癌症化疗 -- 水涓
我认识一对夫妻。丈夫六、七十岁，是一位退了休的外科手术医师。他太太也退了休，美丽端庄，说一口南方软语，很是动听。丈夫三年前得了肉瘤，现已恶化并转移。他们的家离医院有两个小时的长途车路程。每次来就诊，他们俩都得住旅馆。有时连续的化疗，他们就得住一个星期的旅馆。多数时候，他们只能吃快餐将就。在这样的一周里，每到星期五，两口子就都高高兴兴地准备好行装，等待坐长途汽车回家过周末。金窝银窝不如自已的狗窝嘛。据他太太说，他经历了化疗、放疗、和手术等各种疗法。
去年九月，他进行了化疗。在化疗进行到第四个疗程时，他的白血球、红血球和血小板指标都降到很低。在化疗停止后，他要进行植皮手术。在手术中，要把他左手臂上的患有癌症的皮肤除掉，再从他左后背移植一块正常皮肤。手术前一天，他已经很虚弱，站立都很困难。他太太好容易才把他安顿上床休息了了几小时。
第二天早晨，她把他搀扶进了浴池，便回卧室整理。她刚把床被整理一半，就听到澡室传来一声闷响。她赶到浴室一看，水还在哗哗地流，他已人事不醒地倒在浴缸里。她的心一下子吊到了嗓子眼里。她咬着牙，伸手试了试他颈上的脉博。还好，脉博还有。她急忙关了水龙头，甩了甩头上、胳膊上的水珠，回手拽了一条浴巾，随手叠了两下，小心地枕到他的头下。她一边给他擦拭着身子，一边喊着他丈夫的名字。良久，他丈夫才睁开眼睛。她的泪水一下子涌了出来。
她试着扶他站起来。不成，他太虚弱了。她弯下腰试着把他抱起来。也不成，因为他一点也不能配合。此时的他显得特别的沉。旅馆的浴缸边沿挺高，她只能把他的双腿搬出浴缸，然后搬着他的双臂，这才把他挪出了浴缸。她把他的一支手架过自已的臂头，扶着他的腰，俩个人一步步地挪到了床边。
扶持他躺下，她稍事休息。今天是不可能打出租车去医院了。可几个月才订到的手术也不能耽误了。略一思考，她拿起了电话叫了救护车。
植皮手术进行得很顺利。化疗和手术结合疗法使得他的癌症得到了控制。她说﹕癌症让他俩心连得更紧密。二十多年的婚姻中，现在是他们关系最好的时候。
化疗给他，还有其他患者带来的负作用，使得很多人对化疗望而生畏。化学疗法或化疗（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）的起始也给了人们另一个害怕的理由。癌症的化疗起源于两次世界大战中毒气芥子气的使用。对第一次世界大战中死于芥子气的士兵解剖发现，死者的白细胞、红细胞、和血小板的数量显著下降。第二次世界大战中，在意大利海港城市巴里发生了人称“巴里空袭事件(Air Raid on Bari)”或“小珍珠港事件(Little Pearl Harbor)”。
巴里(Bari)是位于意大利东南海岸的海港城市。二战时期拥有二十多万人口（现约有一百万人口）。那时，巴里港口日夜不停地忙着。成千上万吨的军需品、食物、和装备需要卸货下载。盟军空军信心十足，保证说德国空军已被扫清，决不会来巴里。一位英国皇家空军少将牛气哄哄地对记者说：“德国空军要是在这一带有任何举动的话，都会是对我的当众羞侮”。这也是大家在巴里敢灯火通明、日夜兼忙的原因。1943年12月2日这天也不例外，有三十到五十多艘盟军的货船挤在港里等着卸货。约翰哈维（SS John Harvey）号海军货船也挤在当中等了五天了。约翰哈维号船载着2,000枚M47Al型45公斤芥子气炸弹。盟军方面害怕德国使用毒气，就从美国运来这些芥子气炸弹以便针锋相对。
那知这天德国空军并不配合皇家空军少将的牛皮。就在12月2日晚上7点半左右，一百零五架德国轰炸机忽然从云层中突击出现。顿时,爆炸声此起彼伏，整个港口上空就象焰火般明亮。轰炸持续了约二十分钟。十七艘船被炸沉了，八艘船被严重损伤。那艘载有毒气的约翰哈维号船在猛烈的爆炸生中解体下沉。船体及毒气罐碎片被炸得漫天飞舞。船上得海员们无一幸免，包括知情人船长尔文诺尔斯（Capt. Erwin F. Knowles）和其他两三个有限的官员。芥子毒气随着爆炸的烟雾席卷了港口，并向城内城外弥漫。更多的芥子毒气与水面飘浮的油料溶合在一起。刚开始，芥子气特有的大蒜味还让人纳闷：什么时候意大利需要从美国搬运大蒜了？过一阵，被稀释的芥子毒气已无法通过气味来分辨。由于无人知情，医护人员对伤员没有进行任何特殊处理。伤员们加盖了毯子，喝上了杯热茶，但还是穿着毒油浸透的衣服。这些伤员受到了不同层次的芥子毒气伤害。六小时后，伤员的眼睛开始发红发肿。十八小时后，有的伤员就一声不响地死去了。
1943年12月2日晚的巴里港
事后，盟军领导包括艾森豪威尔、罗斯福和丘吉尔都下了封口令。由于巴里港是在当时英国辖治下，丘吉尔还下令修改了所有的医疗记录。这使得后来的伤亡调查很难准确。一说有628个盟军官兵因自家的芥子毒气而去世；另一种说法有一千多盟军官兵，外加同样数目的意大利贫民百姓。
就象所有的消息封锁都是对下不对上、对内不对外一样，这次巴里事件的秘密也只瞒住了盟军的当兵的。德国方面却是心知肚明。在一次德国对盟军的英语广播中，女播音员“轴心莎莉”（Axis Sally）就调侃地说：“我看你们当兵的肯定是被你们自己的毒气给害死的”。德国指挥部发出通知警告说：“盟军可能随时随地发起化学战”。几个德国的方面军随后都加强了防化训练。
巴里事件后，军医们对伤病员的分析发现他们的白细胞数很低。这个效果，正是医生在治疗淋巴瘤/癌和白血病中所梦寐以求的，因为淋巴瘤/癌和白血病的部分症状就是白血球数不受控制的增长。
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就没有单独干掉白细胞的方法么？
我从来都是给人上花，大把的上花来挣元宝。这次到好，一篇小文就挣了好几个元宝。好，我再贴。
把芥子气对白细胞生长的抑制的现象用于癌症研究，源于耶鲁大学医学院的两个教授在第二次世界大战中的研究工作。这两个教授，‘好人’路易士-古德孟（Louis Goodman）和‘吉人’ 阿夫瑞德-吉尔孟(Alfred Gilman, Gilman应发格尔孟，这里用吉，是为了与好人相对应。)以编著《古德孟和吉尔孟: 治疗的药理学基础》（《Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics》）而闻名。该书初版于1941年（现有第11版），是一部药理学领域中最权威、最杰出的教科书，被誉为“药理学圣经”。
‘好人’和‘吉人’都是当时的牛人。‘好人’1932年拿了医学博士。在约翰霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital)做了几年住院医后，他于1937年在耶鲁大学当上了药理学助理教授。43年，他在佛蒙特大学 （University of Vermont）当了一年药理学系主任。也许是因为佛蒙特太冷的原故，44年，‘好人’ 南下到盐湖城，在犹它大学（University of Utah）开创了药理学系并任系主任。除了一堆学术头衔外，他还担任了八家药厂的顾问。有的药厂还给了他不受限制的经费（unrestricted grants），这在现在看来，真是不可思议。
路易士-古德孟(Louis Goodman)
‘吉人’在耶鲁大学拿了生物化学本科和博士学位。他心里原想再拿个医学博士学位，然后做临床研究。但当时的大萧条情行使他在经济上有所顾虑。1931年，他在生物化学系做了一年博士后研究。次年，他转到药理系继续博士后深造。不久，他便被聘为药理学助理教授。因为他在芥子气效果与防治的研究成果，‘吉人’被美国军方征招负责一个药理学部门，历任上尉、少校主任。‘吉人’随后的职业生涯一帆风顺：他在哥仑比亚大学（Columbia University）做了一阵子副教授，然后在爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）当了教授和药理系主任，副院长。同‘好人’一样,‘吉人’也同样拥有一堆学术头衔和药厂顾问头衔。职业之外，‘吉人’在音乐方面也颇有天赋。他几乎能玩任何一件乐器，吹萨克斯管、拉小提琴更是不在话下。这音乐教育就得从小抓起，要知道，‘吉人’可是在他爸的乐器店里长大的。他的音乐天份没能转给他的儿子。他儿子倒是继承了他的学术天赋，并做到了青出于蓝而胜于蓝。他儿子也做了药理学教授。并且他儿子因为G-蛋白与信号传递研究成果，获得了1994年的诺贝尔医学和生理学奖。他儿子大概从他的名字中得到不少好运气，他从他爸的名字叫：阿夫瑞德古德孟吉尔孟(Alfred Goodman Gilman)。他的中间名字，‘古德孟’，是从‘好人’（路易士古德孟）的姓而来。人们戏称他是唯一一个以教科书命名的人。
阿夫瑞德-吉尔孟(Alfred Gilman)
药理学教科书在当时十分缺乏。哈佛和耶鲁的学生们通常都比哪个学校的课程好。谈到药理学课程，他们那时都反过来比谁的更差。很多大学甚至都不开药理学课程。看到这个境况，作为药理学助理教授的‘好人’和‘吉人’打算合写一本药理学教科书。他们打算以耶鲁大学的学生为阅读对象，加入新的药理代谢与治疗知识，并紧密联系当前的医学进展。他们联系了麦克米兰出版公司（Macmillan Publishing Company）作为出版商。出版商的编辑们指望着这本书也就四十五万字，500页左右。等拿到‘好人’和‘吉人’的书稿一看，他们吓了一跳。这部手写书稿有一百万字，约1200页，大大地超过了他们的预期。经过激烈的争论, ‘好人’和‘吉人’拒绝任何删节。最终，麦克米兰同意原封不动地出版此书。书的定价是12.50美元，比起当时的大部分医学书的8美元售价来说，这书算是很贵了。当时(1941年)的12.50美元按通货膨胀算来，值今天的145美元。此书2005年第11版有1984页，定价155美元，涨的也不算多。鉴于书的价格，麦克米兰小心的印刷了3，000本作为第一次发行。麦克米兰并许诺说，假如四年内能把这3，000本卖掉，就给两个作者一箱苏格兰威士忌。结果这3，000本书六个星期内就卖光了。两作者也因此赢得了一箱好酒。2008年的价格：一瓶40年代的18年-苏格兰威士忌能卖到五千美元。这酒的生意可是比出版生意划算。酒不用再版、不用更新，它是越老越值钱。
现在回头看来，这本书的第一版其实很浅显。这本书总共只有三章。有关癌症的药理和治疗，此书只简短地提到了怎样减轻患者的疼痛。也难怪，当时对晚期癌症的确是束手无策，因为手术或爱克斯光放射疗法都无济于事。
在此之前，唯一对晚期癌症有疗效的是荷尔蒙疗法（hormonal therapy）。在上个世纪三十年代末期，芝加哥大学（University of Chicago）的泌尿外科医生查尔斯哈金斯(Charles Huggins)根据他多年行医的观察，总结出前列腺癌(prostate cancer)的生长依赖于雄性激素。这样的话，前列腺癌就有可能被雌性激素（estrogen）所控制。哈金斯医生在一个临床试验中，为一个濒临绝境的晚期癌症病人做了睾丸切除手术。切除了睾丸，也就除掉了雄性激素的来源。这个手术也就是我们平常所说的去势或阉割。为了救命，这也是没办法的办法。哈金斯医生又给这个病人注射了雌性激素作进一步的治疗。结果，病人的癌症得到了控制，并活了十五年多。哈金斯医生在一九四一年发表了他的研究成果。他的研究第一次证明了化学物质能控制癌症并且是晚期癌症。基于他在癌症治疗方面的开创性工作，哈金斯医生在一九六六年获得了诺贝尔医学与生理学奖。
哈金斯医生的研究发现无疑是成功的。美中不足的是，这种荷尔蒙疗法没有普遍意义。比如，荷尔蒙疗法就没法用到肺癌、肝癌或白血病上。人们继续各种实验与研究来寻找着更好的化学疗法。这其中就包括‘好人’和‘吉人’对芥子气的研究。
1942年，由于两人在药理学上的名气，‘好人’和‘吉人’拿到了美国国防部科学研究与开发办公室（Office of Scientific Research and Development）的有关芥子气效果与防治的项目。根据第一次世界大战中死于芥子气的士兵的解剖报告，以及二战中美军研究芥子气的观察和实验，他们的发现芥子气有杀死淋巴组织的效果。下一步，他们给移植有淋巴瘤的实验老鼠注射氮芥（nitrogen mustard，一种芥子气的衍生物）。他们观察到实验老鼠的淋巴瘤有显著的萎缩。他们那个开心啦，可就别提了。他们随后劝说一个胸外科的同事用他们的想法来开展一个临床试验。临床试验的第一个病人患有晚期非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）。当时通用的疗法，手术或放射疗法，对该患者都没有疗效。他们给这个濒临死亡的病人静脉注射了氮芥。病人的反应印证了他们在老鼠上做的试验。四十八小时内，病人的肿瘤变软并萎缩。到第四天，病人颈部的瘤块减小到几乎难以触摸到。几天后，位于病人胳肢窝的瘤块全然消失。这在当时的癌症治疗中可是破天荒的进展。他们再接再厉，又给另外五个类似的患者进行了同样的临床试验。结果证明氮芥的疗效是可重复的。遗憾的是，好景不长。一段时间后，病人的肿瘤开始缓慢地生长。第二次氮芥注射疗法只部分地缓解了病情。第三次注射几乎没有疗效。
这次的临床试验虽然没有取得圆满的结果，但它清楚地表明，化学疗法能抑制肿瘤的生长。这无疑给晚期肿瘤患者在外科手术和放射疗法之外提供了又一个希望。1943年，‘吉人’离开耶鲁大学去了美国军方任职。耶鲁大学的临床试验小组也在同年六月解散。由于军方毒气项目保密的要求，‘好人’和‘吉人’的研究成果直到1946年才得以发表。但氮芥的化学疗法及临床试验没有因这些原因而停止。1942年底的巴里空袭灾难给医疗界带来了六百多名病人。这次的病人数量比所有临床试验的病人总和还要多。这些病人的病理及解剖报告给癌症研究提供了较好的实验模型。这也是巴里空袭灾难的唯一正面效果。
到1948年，约有150名晚期癌症病患者在其它医学机构接收过氮芥化疗。这些患者分别患有非何杰金氏淋巴瘤、淋巴肉瘤（lymphosarcoma）、或某种白血病。氮芥化疗随后成为一种模式用来发现其它抗癌药物。众多的化疗制剂由此得以开发。化学疗法也从此成为常用的标准疗法。直到今日，氮芥化疗也还用于皮肤淋巴肉瘤的治疗。氮芥的商品名是Mustargen，原由默克公司（Merck & Co., Inc.）生产。2006年，默克公司把Mustargen卖给了奥伟森制药公司（Ovation Pharmaceuticals）。奥伟森制药公司借口此药市场小、利润薄，把药价上涨了七、八倍，引得患者和医保公司怨声载道。此乃它话，这里就不提了。
注1:淋巴瘤/癌是源于淋巴细胞的一种癌症。淋巴细胞（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）是脊椎动物免疫系统中的一类白细胞。淋区细胞又可细分为自然杀伤细胞、Ｔ细胞、和Ｂ细胞。
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还你花。
希望能讲讲紫杉醇、阿那曲唑治疗乳腺癌方面的故事！还有FSU 的教授人工合成紫杉醇的故事。
换了我，肯定至少切两块分开发。