主题：【文摘】系统生物学：简略的总览 -- 柠檬籽儿

因为我们正在做的就是系统生物学，所以对这方面的文章比较关注。从2002年Science的系统生物学专刊起，到今年Nature办的子刊物Molacular Systems Biology创刊，三年以来，世界发生了很大的变化。很多杂志从"不接受系统生物学的文章"（本人的亲身经历，呵呵）到Call for paper，有了很大的转变。今天系统生物学已经属于国际时尚流行色了。 然而，通观近来的review文章，使我有“于我心有戚戚焉”的感觉的文章还真是不多。我今天贴的是一篇日本人2002年发表在Science上的综述文章。到今天我都觉得写得真挺好，大家看看。

我个人的理解，系统生物学还真是要求生物学研究者要向工程师好好学习才行。

考虑到普通读者的问题，我师弟把它翻译出来了。在此表示感谢！

1 March 2002 Vol 295， SCIENCE ， Page1662－1164

系统生物学：简略的总览

Hiroaki Kitano

为了从系统的层次理解生物学，我们必须研究细胞和组织功能的结构及动力学，而不是单个细胞和组织的独特的孤立部分。系统的性质，如活力等，已成为一中心议题；而对这些性质的理解，有可能在将来对药物的研发造成巨大的影响。然而，在将系统生物学及其诱人的潜力转化为现实前，在实验设备、先进的软件及分析方法方面需有大量的突破。

从Norbert Weiner的时代开始，系统层次的研究就反复成为生物学的主题（1）。系统生物学再次引人注目之主要的原因在于今天我们在分子生物学方面取得的进步，特别是基因测序和高级的检测方法，都使的我们能够搜集有关系统行为的综合数据及潜在分子的信息。在Weiner的时代这是决不可能的，因为那时分子生物学不过只是新诞生的学科而已。对于基于分子水平的生物系统分析而言，现在可谓是黄金时代，因为当今的分子生物学研究已不断产生大量信息以被引用。

系统层次的理解，即在系统生物学中提倡的研究方法（2），使得我们对生物学的看法从“寻找什么”上转移开。虽然对基因和蛋白的理解依然重要，其焦点在于理解一套系统的结构和动力学特点。系统并不是许多基因和蛋白质的简单组合，因此仅仅通过画出蛋白和基因的相互连接图并不有助于全面理解系统的性质。虽然这类图代表了极其重要的第一步，那不过是静止的道路图而已；我们真正要了解的是“交通模式”，为何选择该种交通模式，及如何去控制它们。

一一识别一个生物体的所有基因和蛋白就如同列出一架飞机的所有零件。虽然这样的列表提供了所有部件的目录，仅仅如此还不足以了解潜藏于机械部件下的复杂性。我们需要这些部件是如何组合形成飞机的结构的。这可以类比为只画出基因调控网络图和它们的生物化学作用。这些图只提供了关于系统一个部分的变化如何影响其他的部分的有限信息，但对于理解一个特殊系统的的功能而言，我们第一步必须探明独立的组成部分间在作用时如何在动力学上相互影响。我们必须找出以下问题的答案：在每一条信号传递链上的电位是多少？这些信号是如何解码的？如何排除噪声和外部振荡的影响？这些回路如何响应系统中出现的错误？可能的回路模式和设计原则是什么？我们该如何修饰这些回路从而提高系统的性能？

从系统层次探察生物系统应基于对四个关键性质的深入了解：

1）系统结构。这包含了基因相互作用的网络和生化反应途径，也包括了这些反应调节细胞内及多细胞结构的生理性质的机理。

2）系统动力学。通过代谢分析、动力学分析、灵敏度分析的方法如相描述、分支分析，及对特殊行为的本质机理的识别，可以了解一套系统在不同条件下在不同时间的行为。分支分析法描述了时间相关的系统状态在多维空间的变化，在多维空间中，每一维都代表了参与反应的生化因素的浓度。

3）控制的方法。系统控制细胞状态的机制可被调节使细胞尽可能少出错，这为治疗疾病提供了潜在的治疗靶位点。

4）设计的方法。对修饰和建造具有所期望性质的生物学系统的策略的设计可基于确定的原则和模拟而不是瞎撞瞎摸。

以上领域的进展需要我们在计算机科学、基因组学和测量技术方面的巨大进步，以及对已知发现的整合。

对基因调节的逻辑（3）和生物化学网络的的识别是一项主要的挑战。传统构建网络模型的方法包括开展一系列的实验以鉴别特征的相互反应并进行相关的文献调查。已在开展的一些行动致力于建设更大规模、更综合的关于基因调节和生物化学网络的数据库（4）。虽然这些数据库是有用的知识源，但许多网络的结构还有待鉴别。重要的有关表达图谱的研究已经完成，在其中运用到了簇分析技术以鉴定与已知功能基因共表达的基因（5，6）。虽然簇分析技术为研究基因和生化现象的协同关系提供了基础，它并未揭示调解关系的偶然性。已有人建议使用几种方法自动地去发现调控的相互关系，这些方法仅仅依靠芯片的数据即可实现（7－9）。现在，在这些方法只利用来自mRNA的大量信息，因此仅基于转录调控而对随机性的推测就极为有限。由于大范围的数据被利用，转录后和翻译后调控的机制的结果就被整合起来，但许多的相关性质还需更到精度的测量或更高表达的检测。虽然不可能将所有期望的数据整合入自动发现的系统，对转录的分析却能提供极为有用的信息，因为由它所产生的假设可以使我们推测出网络的结构。总的来说，当多种的假设有自动分析产生时，就反映了信息的缺乏。这种分析方法可以和基于熵的热力学决断的算法从理论上假设一种实验来尽可能地减少含义模糊的网络假设。虽然这类算法尚未达到已能被用于实际地水平，它们在决定消除模糊不清的假设所需实验的最佳序列时极为有用（10）。在这一领域的进步可使得由假设促动的生物学研究更加受重视。

一旦我们了解了网络的结构，我们就能观察起动力学性质。实际上，关于动力学和结构的分析，都是基于网路动力学的过程，彼此重叠，而动力学分析也许能提供有关未知反应的猜想。对于一细胞系统的动力学分析，我们需要建立一个模型。但首先，重要的是仔细的考虑模型构建的意图：无论模型是用来获取有关系统行为的深刻的理解或是来推测推复杂刺激的复杂反应行为，我们都必须先定义这一模型的范围和抽象度。

对所使用的分析方法的选择基于对需待整合入模型的生物知识的了解度。静态分析只需知道网络的结构而无需了解特定反应的反应常数。例如，在仅基于对代谢网络的结构的了解时，流平衡分析曾被用于推测Ecoli在不同营养条件下代谢途径的开关；这已为实验所证实（11）。传统的衡态分析和灵敏度分析法加上对稳态速率常数的一点了解就有助于了解当刺激和速率常数由于响应动力学变化而变化时系统如何变化。分支分析法，利用一动力学刺激与分析工具偶联，可提供有关动力学变化的详细描述（12，13）。这类分析法在动力学系统中传统方法，现已大量用于生物刺激的研究。

一旦网络结构和它基于大量回路的性质为人所了解，对回路的分类和比较就能为了解人工设计模式的多样性及其如何在进化中被修饰和存留提供更深入的意见。我们的希望是深入的研究可以揭示一可能的回路进化家族，就如同一张功能调节回路的时间表。

活力是生物系统的一项本质属性（14）。对潜藏于活力之下的机制和原则的理解对在系统层次深入理解生物体 是十分必要的。由健康系统展现的现象学性质可分为三类：(i)适应性，即适应环境变化的能力；（ii）参数惰性，即表针着系统对特定的动力学参数的惰性；（iii）逐步降解性，即反映了系统在遭受损伤后缓慢降解的特征，而不是带来灾难性的损害。在工程系统中，活力由（i）一套系统控制获得，如负反馈和前馈调节；（ii)重复性，利用同功能的不同组件组合来实现支持；（iii）结构稳定性，利用复杂的那结构增强结构稳定性；（iv）模块化，即将亚系统从物理或功能上隔离，使得某单一模块的错误不会扩散至其他模块而引起系统崩溃。将这些用于工程系统的方法用于生物系统决不令人意外。细菌的趋化性就是负反馈的典型，它具备了活力的三个特征（15－17）。其基因水平体现了重复性，基因控制了细胞循环和时间的节律，而又在通过回路调节了Ecoli的交替 代谢途径；结构的稳定性使得果蝇区域化发育对参数的变化不敏感（18）。而模块化被用于各领域，从细胞本身的区域化到逐级信号转导（19）。

建造系统水平的分析法，亟需一套大量的综合数据。如Alliance for Cellular Singaling （AfCS）（20） 等计划已付诸实践，这些计划正进行大范围的测量，以实现建立深入的细胞模拟模型这一终极目标。对建模的探索性实验已在计划的早期完成，这些实验包括对建立最终模型的瓶颈的评估，及如何避免得到无价值数据，如缺乏足够精确性和覆盖面的测量等。

对测量的复杂性应从三方面考虑：（I ）因子的复杂性，这反映了能被一次测量的mRNA和蛋白的数量；（ii）时间系列的复杂性，这代表了测量完成的时间框架；（iii）对象复杂性，这指同时测量的多个对象，如mRNA和蛋白的浓度，磷酸化程度，定位等等。基于模型的实验计划决定了何处精确性是关键的，何处并非关键，因此能使得资源能 合理配置。

对生物体调控的完整的系统水平的分析亟需告表达和高精确的测量，这都超出了现阶段实验的范围。实验设备的科技创新，信号分子的测量，使虚拟分子反应成为可能的femto－laser技术，及纳米技术都成为系统生物学研究的关键。例如，微流体系统，也即是micro-TAS技术（总体分析系统），使得微量的（pl级)的样品能被更精确而迅速的测量。多种类型的PCR技术和电泳技术被开发出来（21－24）。这些新方法不仅加快了测量速度，更提升了自动化程度。

软件底层结构也是系统生物学研究重要的一部分。虽然建立软件模拟和利用多种原本用于工程的分析法及计算组的努力已经付诸实践，如今却无共同的标准和底层结构来规范对信息的整合。系统生物学标志技术（System Biology Mark-up Language ,SBML)和CellML，标志了制定基于XML的计算机化模型定义的努力，那使得模型可在不同软件工具间交换。System Biology Workbench(SBW)就是建立在SBML的基础上，它为 用于系统生物学研究的标准资源开放性软件提供了框架。SBML和SBW是许多具有相同观点的研究机构共同努力的结果（25)。

系统生物学观点将如何影响制药产业和医疗行业？系统生物学最为可行的应用就是用于建造一细胞的细节模型，该模型着眼于独特的逐级信号转导和分子从系统水平为基于机理的药物发现（26－28）提供了帮助。这类模型有助于鉴别抵消药物作用的反馈机制并预测系统性的副作用。在没有细胞内生化和基因相互作用的模型，是难以对这样的系统性的响应进行预测的。如果有一天，FDA将制定基于模拟的筛药准则，就如同高层建筑必须经过结构动力学分析来确认对地震的抵抗力，那将不使人吃惊。

虽然系统生物学正出于婴儿期，其在科学和实践意义方面潜在的益处都是巨大的。生物学研究正从分子水平转移到系统水平，这预示着我们对复杂的生物调节系统的理解发生革命性变化，预示着这一转变将为此类研究的实际应用提供主要的新的机遇。

最近正在考虑博士到底搞什么方向的，看来这个“Systems Biology"还蛮有趣的样子

楼主听说过“表观基因组生物学（Epigenomics)”么？

也是一个新兴的边缘学科

一片叫Introduction to systems biology 是03年发表的

另一片叫Developmental system biology是05年5月发表的

不过我在pubmed上都找不到全文，可惜

实际上就是epigenetics的延伸，变成所谓“组学”了。

这个现在是非常非常的热点。因为所谓epigenetics其实就是非DNA指导的可遗传性状。现在研究的往往是组蛋白的甲基化，乙酰化机制。这些非DNA编码信息同样也指导了基因的表达变化，因此，大家特别希望能够了解环境是不是也能通过这种机制影响物种在遗传中的变化。

或许，这就是“获得性遗传”了？呵呵

是不是就是研究那个基因调控网络的kauffman？

他是我当年的偶像。

谁能猜到20年后的生物学界会是什么样

现在生物学，尤其是分子生物学的领域的进展，真可以用explosive来形容