主题：【求助】想写篇小说，要找有关脑部化学激素的资料 -- 韦孝宽

也就是各种化学激素对于人类脑部活动和感情的影响。多谢。

大致说来，递质是大脑神经元间小范围传导的化学信号。

激素是内分泌腺体等通过血液等途径在机体内大范围起

作用。。

以下是网上节录的，不是很全面。可以作为初步了解

http://www.xys.org/xys/ebooks/others/science/yiyuzheng.txt

下丘脑---垂体---肾上腺皮质轴(HPA轴)

肾上腺对生命而言是不可缺少的,尤其是肾上腺皮质,我们不仅依赖它所释放的各

种激素应对环境中的各种变化,而且通过它来调节机体的水盐、及营养物质的代

谢。没有肾上腺我们将死于循环衰竭或者因极度虚弱而无法承受极小的有害刺激。

肾上腺皮质部分所分泌的皮质醇作用广泛，因其对神经系统的影响而受到精神病

学家的关注。人们早就发现注射少量皮质醇可以引起欣快感（这个性质使其成为

江湖游医的法宝和仙丹，堪称“药到病除”，可见感觉是多么的不可靠，欺骗也

是十分容易），而过量则会引起烦躁不安、失眠和思维不能集中等现象。在许多

抑郁症患者身上，我们发现皮质醇长期慢性过度分泌的后果，经PET成像显示，

患者大脑发生广泛性萎缩，其中涉及情感和记忆的边缘系统海马区的受损格外使

人注目，然而目前我们并不知道皮质醇是如何诱发这一过程的。

肾上腺皮质激素的分泌受脑垂体昼夜节律的控制，脑垂体通过分泌ACTH（促肾上

腺皮质激素）控制皮质激素的分泌，实验发现切除脑垂体后，肾上腺开始萎缩。

而脑垂体的节律并非原发，事实上它受下丘脑的节律控制。在生理学上我们将它

们放在一起合称下丘脑--垂体--肾上腺皮质轴。下丘脑中的某些神经元细胞

——主要位于室旁核和杏仁核——通过节律性的分泌CRH（促肾上腺皮质激素释

放激素）控制着整个系统的节律。该轴的分泌以清醒前最高（这可能和我们的醒

来有关，事实上我们并不十分清楚我们是如何进入睡眠以及如何醒来的），在整

个白天维持较低的分泌，至入睡时开始下降，至午夜时达到最低点，然后开始回

升。当然节律本身可以改变，不过规律的睡眠应该是维持大脑和机体健康的重要

原因。这些身体节律的紊乱，会引发哪些问题还并不清楚。

CRH是下丘脑分泌的一种肽类激素，于1981年由Value等科学家利用三万五千头羊

的下丘脑中纯化出15mg的CRH，经分析CRH由41个氨基酸缩合而成，而人和羊的

CRH相差7个氨基酸残基，不过它们的生物学活性是一样的。

HPA轴对机体的重要意义不仅在于它的周期性分泌，维持机体正常的水盐等物质

的代谢平衡。而且由于分泌CRH的神经元细胞受到脑内其他神经元的广泛影响，

而在应激和应急的状况下，通过CRH的分泌以及间接受其控制的皮质激素，调整

机体的状态关闭不利于自我保护的兴奋点（如食欲和性欲，估计八戒是绝对

不会得什么抑郁症的，诸君子可得好好向他老人家看齐），提高机体的警觉性等

等作用，使机体尽可能的渡过难关。然而过度兴奋的CRH神经元，不肯交出对情

绪和其他欲望的控制权，从而必须对很大一部分抑郁症患者的病情负责。

有充分的理由显示，儿童期受到虐待和忽视导致的HPA轴兴奋性的升高，对其发

育中的大脑的影响虽然还不清楚，然而使其患抑郁症的风险确实成倍的升高。

Plotsky发现通过相对增加脑内5-羟色胺的浓度（使用一种抑制脑内5-羟色胺被

其分泌神经元重新摄入的药物，从而使存在于神经元突触间隙内的5-羟色胺的量

相对增加）可以抑制CRF神经元的兴奋性，从而使患者行为趋于正常，不过停药

后，HPA轴的兴奋性又逐渐升高。提示应长时间的坚持服药。

神经递质-----5-羟色胺和去甲肾上腺素

一般而言，5-羟色胺（5-HT）刺激CRH的分泌，然而奇怪的是，HPA轴的过度兴奋

却可以通过增加脑内5-HT的量得以缓解。对于另一些抑郁症患者而言，她们（他

们）并不表现出HPA轴的过度兴奋，而是由于“单纯的”缺乏5-HT和去甲肾上腺

素而引起。

抑郁症和脑神经递质之间的关系被关注，始于上个世纪的50年代的早期，当时外

科医生发现一种缓解高血压的药物利血平在高血压患者中引起高达15%的抑郁症，

而当时已经知道该药物可以降低患者脑内单胺类神经递质的浓度。几乎与此同时，

在接受治疗结核的患者中，一种治疗结核的药物能改善抑郁症患者的情绪，此种

药物的副作用之一是抑制脑内单胺氧化酶对单胺类神经递质的破坏，从而可以相

对增加脑内单胺类神经递质的浓度。对此进行的研究促使哈佛大学的Joseh

J.Schildkraut 提出关于抑郁症的情绪障碍的去甲肾上腺素假说。

该假说认为位于脑干脑桥色素核分泌去甲肾上腺素的神经元细胞，对抑郁症负有

责任。此类细胞对大脑各脑区均有影响，尤其是对情绪调节起重要作用的边缘系

统。有充分的资料显示去甲肾上腺素和抑郁症之间的关系是可信的。尤其在一种

可选择性阻断去甲肾上腺素重摄入的药物对抑郁症患者的治疗所取得成功，增加

了假说的分量。

而在90年代对5-HT的研究是对该假说的重要补充，这涉及到另外一个脑区----脑

干的缝际核，位于该核团内的分泌5-HT的神经元与前面的去甲肾上腺素核团（脑

桥色素核）所影响的区域有很大重叠并相互影响。

伴随着抑制5-HT在突触间隙被重摄入药物的问世，5-HT对抑郁症的影响已经无人

怀疑。它们包括Prozac、Paxil、Zoloft和Luvox，以及更新的可以同时阻断5-HT

和去甲肾上腺素的药物Effexor。（谁知道这些药物的中译名？）

虽然心理学家和神经生物学家在谁打响了第一枪-----即究竟是糟糕的心理引发

了这些改变还是这些改变影响了心理，或者这二者是互相反馈的，直到超过用单

纯的心理治疗无法解决的地步----这个问题上有所争论，不过对于抑郁症患者而

言大脑生物化学性质的改变确实事实，而且我们可以通过人为的矫正而对患者有

所帮助甚至很大的帮助也是事实。

http://www.endocrine.com.cn/fengce/wg2.asp

肥胖症是近年来发病率迅速增长的一种代谢病，已经成为一个严重的公共卫生问题，备受关注。本年度Banting奖获得者Flier教授对肥胖症、能量代谢平衡以及瘦素抵抗等热点问题作了阐述，其报告共分6个部分。

1 肥胖症的流行病学及其与糖尿病的关系

在美国，肥胖症的患病率逐年上升，现在采用的肥胖症的诊断标准是体重指数（BMI）≥30 kg/m2。根据美国疾病预防与控制中心（CDC）的资料，在1991年，只有几个州的肥胖症患病率在15%～19%，到1996年大多数州的肥胖症患病率达到了这个水平，2003年的资料显示许多州的肥胖症患病率在20%～24%之间，有5个州的肥胖症患病率超过25%。在美国之外，整个世界的肥胖症患病率也在上升，从而使来一些相关疾病的发病率上升和病死率升高，如心血管疾病和癌症。当BMI超过35 kg/m2时，发生糖尿病的风险升高100倍，而当体重正常时，发生糖尿病的危险性则明显降低。

2 能量平衡的生理学

糖尿病的发生主要受环境因素和遗传因素的影响。最主要的环境因素是饮食和运动，这也是调节体重的两个主要方面。当饮食摄入的热量超过运动消耗时，富余的热量就以脂肪的形式在体内储存，逐步导致肥胖症的发生。在食物短缺的年代，机体的能量储存是正常的生理反应，是渡过饥荒、维持生命所必需，许多遗传基因即所谓的“节俭”基因也参与这一过程的实现。但在食物供应充足的今天，这些基因的作用却导致了肥胖症的发生。

大脑是调节能量平衡的中枢，控制进食和消化吸收、能量储存、能量消耗以维持机体能量的平衡。

大脑和外周组织之间通过信号分子来进行与能量平衡有关的信息交换。大脑接收的这些信号形式多种多样：其一，大脑通过供能分子、胃肠分泌激素或神经递质来感知机体的能量状态；其二，包括各种感觉，如饥饿感、进食的欲望、味觉、嗅觉以及对食物的记忆。现在，我们对食欲调节的一些细节问题还不十分清楚。

3 脂肪组织是内分泌器官

直到不久以前，脂肪组织仍被认为是能量储存器官，在饥饿时能够通过脂肪动员，产生游离脂肪酸（FFA），供应机体必需的能量。虽然人们早已发现雌激素可以在脂肪组织合成，肥胖症患者可因性激素水平过高而发生肿瘤，但其中的机制目前尚不清楚。

1987年，Flier教授所在的研究组发现了一种名为Adipsin的蛋白质，可以显著抑制肥胖症的发生，当时认为它可能是一种向大脑反馈能量平衡信息的物质，但后来的研究发现其功能并非如此。然而，研究显示外周组织反馈给大脑的能量信号物质确定存在，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）就是由脂肪组织分泌的一种信号分子，肥胖症患者TNF-α水平升高。后来还发现血管紧张素原也可由脂肪细胞分泌，在肥胖症发生时也升高，它与其他因子共同调节血管的舒缩。脂肪细胞还能够产生糖皮质激素类物质的前体，可以由11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）-1激活而发挥作用，与肥胖症及其并发症有关，并已被遗传学和药理学研究所证实。

新近发现的脂肪细胞因子脂联素和抵抗素也是由脂肪细胞产生，与胰岛素敏感性有关。

ob基因产物瘦素是最早被发现的脂肪激素，于1994年被发现。肥胖症常表现为摄食过多、能量代谢异常和胰岛素抵抗。对ob/ob小鼠的实验发现，体重增加时瘦素水平升高，瘦素信号到达大脑，引起饥饿感减弱、出现饱足感、增加能量消耗，使体重下降，恢复能量平衡。在大多数肥胖症患者，甚至是肥胖小鼠，并不存在瘦素的缺乏，很多时候，瘦素水平是上升的。1997年，研究者发现瘦素可能是一种饥饿信号，并得到了一系列实验的证实：在短期饥饿时，瘦素水平下降，机体出现饥饿感，抑制能量消耗，节约能量以维持生存。另外，瘦素水平还与动物的生育能力相关。Mantzoros研究组发现，维持一定的瘦素水平可使在饥饿状态的男性睾酮水平免于下降；而在女性，低瘦素水平还是抑制生育的信号，瘦素可以治疗下丘脑性闭经，恢复卵泡生长和月经周期。

4 脂肪组织与中枢神经系统共同进行能量代谢调控

在肥胖症患者，瘦素抵抗是其主要特征之一。瘦素抵抗至少有以下几种可能的产生机制：⑴循环中存在与瘦素相拮抗的成分；⑵瘦素通过血—脑屏障的转运机制存在障碍；⑶瘦素与其受体结合异常；⑷瘦素与受体结合后的信号转导途径存在缺陷。在肥胖症这些环节都有可能受到损伤，但它们在肥胖症发病中的作用目前尚不清楚。

目前许多研究都集中在瘦素与其神经元上受体的结合，以及信号转导过程。瘦素主要作用于下丘脑的两类神经元：一类是分泌阿片黑素促皮质激素原（POMC）的神经元，它可以产生α-促黑素细胞激素（MSH）和可卡因-安非他明调节转录肽（CART），这类神经元的功能与分解代谢、减重有关；另一类神经元分泌神经肽Y（NPY）和Agouti相关肽（AGRP），它们刺激合成代谢和引起体重增加，这些神经元受到瘦素抑制时，可使体重降低。瘦素刺激α-MSH的产生，但抑制AGRP的合成，使分解代谢占优势。大约4%的严重肥胖症患者在这条信号通路上存在遗传缺陷。

下丘脑侧部是摄食中枢，释放神经肽黑色素浓集素（MCH），后者可以刺激进食。参与食欲调节的物质，除了瘦素，可能还有肠抑胃肽（GIP）、Ghrelin、肽YY（PYY）、神经递质、5-羟色胺、去麻素类物质受体（Cb）-1受体、代谢产物(如葡萄糖和游离脂肪酸等)、信号分子、AMP激活蛋白激酶（AMPK）以及其他尚未被发现的因子。此外，下丘脑可能还存在能与其他瘦素结合的位点，共同参与能量平衡调节。所以，真实的能量平衡调节体系可能要比现在已知的情况更加复杂。

5 瘦素抵抗是导致肥胖症的关键

瘦素与其受体结合之后的信号转导过程是一个复杂的过程，现在已经知道，瘦素受体属于Ⅰ型激酶受体家族，有几种亚型，其中长型受体最为主要，被称为Ob-Rb或Ob-Rl。Ob-Rl形成二聚体后与瘦素结合，进一步激活Janus酪氨酸蛋白激酶2（JAK2），使受体985和1138两位点酪氨酸残基磷酸化。进一步通过信号传导与转录激活蛋白3（STAT3）途径调控基因表达，产生POMC和AGRP，参与体重控制；另一方面，还通过SHP2激活细胞外信号调节激酶（ERK）或直接通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径调节生殖状态和血糖稳态。STAT3途径的障碍可以造成肥胖。

在一项研究中，给进食不同脂肪含量饮食的动物注射100 μg瘦素30 min后，低脂饮食动物出现STAT3表达升高，而高脂饮食动物则没有类似的反应。1997年Nature杂志报道，细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）3参与食欲的调节，瘦素可以刺激SOCS3 mRNA的表达，而后者可以阻断瘦素在下丘脑的信号转导，形成一个负反馈调节环路。

为了研究SOCS3在瘦素抵抗中的作用，人们建立了SOCS3剔除小鼠模型SOCS3+/-(因为SOCS3-/-小鼠不能存活)，结果发现，SOCS3+/-小鼠体重明显下降，对瘦素的反应也更为强烈，体内甘油三酯含量也明显降低。更为有趣的是，SOCS3+/-小鼠即使在高脂饮食喂养下，仍可以维持与正常饮食组小鼠接近的体重，表明SOCS3+/-小鼠能够预防饮食诱导的肥胖发生。而且，SOCS3+/-小鼠可以增强瘦素对STAT-3的效应，改善高脂饮食引起的代谢变化，例如降低高脂饮食后瘦素、胰岛素的升高幅度，并使血糖维持在一个更加接近正常的水平。

2004年，Mori和Yoshimura等构建了神经元特异的SOCS3剔除小鼠模型，对神经元内的SOCS3与能量代谢平衡的关系有了更加深入的了解。这些小鼠表现为具有更高的瘦素敏感性，可预防饮食诱导的肥胖，使血糖水平改善，瘦素水平降低，并且STAT-3信号途径的活动增强。

Balthasar等对剔除瘦素受体的小鼠POMC神经元的研究证实，脂肪组织产生的瘦素如果不能正常作用于下丘脑弓状核的POMC神经元上的瘦素受体，则POMC产生量下降，α-MSH减少，通过神经元表达黑素皮质素受体4（MC4R），导致摄食增加、代谢率降低，最终造成肥胖。但这些瘦素受体缺陷小鼠的肥胖程度并不十分严重，表明瘦素还可能通过其他途径参与能量代谢平衡的调控。结合SOCS3剔除小鼠的研究结果发现，如果POMC神经元对瘦素的反应增强，则可以有力地防止肥胖的发生。

选择性剔除POMC神经元中SOCS3表达的小鼠(POMC-SOCS3-/-小鼠)，可以明显降低高脂饮食组的体重，改善葡萄糖耐量，对瘦素灌注有更强的反应。

通过这一系列的研究表明，瘦素的敏感性与肥胖的发生密切相关。在SOCS3-/-的脂肪细胞，胰岛素刺激的葡萄糖摄取增强，而TNF-α对胰岛素的抑制作用减弱。因此，SOCS3可能是瘦素和胰岛素两者受体后信号转导途径的拮抗剂。另有研究发现，FFA可以诱导3T3-L1细胞内SOCS3的表达。

6 本领域中尚未解决的重要问题

在肥胖研究中，仍有很多尚未被阐明的问题：

FFA通过什么机制来导致胰岛素对抗？现在知道Toll样受体和脂肪酸转运蛋白（FATP）1可以与FFA结合或将之转运到细胞内，而蛋白激酶（PKC）θ、c-Jun氨基端激酶（JNK）、核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）b、SOCS3等信号途径都参与其中。

Toll样受体4(TLR4)是否就是脂多糖(LPS)阻断的受体？LPS与巨噬细胞TLR4结合诱导免疫反应，在脂肪细胞FFA与TLR4结合，这两条途径是否共同导致了胰岛素抵抗？已经有研究发现，基因剔除的TLR4-/-小鼠的脂肪组织，由高脂饮食和脂质灌注诱导的TNF-α表达下降。

中枢神经系统如何对外周信号分子发生反应来调控能量平衡？目前已知瘦素是外周组织的一个信号分子，MCH是中枢神经系统调控能量平衡的一种激素，但这些资料尚不足以对这一调控体系有一个全面的认识。

睫状神经营养因子（CNTF）是一种神经胶质细胞中表达的22KD大小的蛋白质，可以引起动物和人体重下降和厌食，且与STAT-3的激活、瘦素对中枢的作用以及其他食欲调节激素都有联系，也有待于进一步的研究。

（上海第二医科大学附属瑞金医院朱鋐达根据录音整理，陈名道校阅）

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