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主题：【原创】俺该作啥实验 -- 关中农民
家园 【商榷】那可咋办尼 R01肯定找死，按这个化和物动物毒性小，已经测试过了。实验设计上肯定要聚集在某种肿瘤类型上。最大的问题就是八点不清，怎末去找八点难死人。
家园 制药公司每年都会测试数百种这种drug 但最后你也没看到市面上抗肿瘤药多出来多少。 结果很简单，要不细胞毒性大，要不就是体外实验结果好，动物实验就不行了。
单单做一个不明白靶点的药物的风险是很大的，你一定要把这个研究揉和到一个已知的working model 中。可不可考虑将这个drug偶联到column上，然后作pulldown和MS？ 但这个实验会花费很多，你如果已经有足够证据表明它是个极好的candidate，不妨试试。
最简单，但也很费时的一个动物实验就是对成瘤性小鼠（可选择breast cancer model）的药物实验。如果和对照组比较，cancer的size和迁移性都明显被抑制，而且对照动物本身没有明显毒副作用的话，我想你这个drug的significance是足够大的。
另外一个建议，先发文章，再写grant，文章的IF要大于6。看你的问题，应该是junior吧，你的credit就是你的文章，grant写的再好，reviewer不知道你是谁也没戏。
家园 体内活性也作了。 当然是xenograft,效果很好，可惜只是一种模型，没有银子做更多的。老鼠没有什莫毒性反应，体重也没变。另外NCI用俺的化合物测试过动物急性毒性，剂量是俺用的剂量的50倍以上，也没看见毒性。
你所提到的column,也想过，可是如果药物于八点蛋白结合并不紧密，还是弄不到目标蛋白。另外这玩意太贵，NIH可能不会给钱做这种没把握得咚咚。
- 复 体内活性也作了。
家园 外行说两句 一直做新药开发，不过不是做化药的。对申请基金没啥经验，说几句关于药品开发的题外话，不知道有没有帮助。
一个化合物的有效性和成药性是完全不同的两回事。能抑制肿瘤细胞生产的化合物很多，但真能成为药物的没有几个。如果要找公司合作，可能需要证明这个化合物的成药性很好。成药性好无非就是治疗效果好、安全性高，与市场上现有药物相比有特点。（有特点不是有优点，有差异就可以）
另外一点，现在新药开发对于药物安全性越来越重视。安全性评价对候选分子几乎有一票否决权。药物毒性有急性毒性、长期毒性、生殖毒性之分，任何一种毒性过大都可能完全淘汰候选这种化合物。（如果我是投资方，不会给安全性评价没完成的药物投钱去做靶点研究的）
我个人观点，候选药物的评价顺序是：第一是有效、第二安全、有了这两点保证，第三才是靶点明确。
我的思路是做新药开发的思路，和申请基金不是一回事，仅供参考。
另外，如果有兴趣也可以考虑一下和国内的合作，科技部有一些联合基金是要求国内高校或企业和国外高校联合申请的。
- 复 体内活性也作了。
家园 哪种模型，效果如何？ NIH肯定不会给你钱去筛靶点的，这种high-risky的东西一般都是公司作。如果你的动物结果足够好，可以联系公司合作，最后专利一人一半。
为什么NCI已经拿你的drug做过动物实验？
家园 他们有这样的服务中心 名字叫NCIDTP, 帮助大家筛选测试新化合物。
家园 不是药物这行的，所以我的意见有偏颇 首先吹毛求疵，上面的英语有一些问题，你仔细看看能发现不少地方用词不对。虽然说英语根本不能代表一个人的水平，不过在proposal或者是发文章的时候这点很重要，就好像你是推销员不能蓬头垢面地见客户一样。The devil is in the details。
其次，一个问题是你有没有hypotheses? 不能空想，得有文章里的根据。你能不能提出两、三个分子水平上的机理假设？探索性的proposal很容易被毙掉。
第三，从小做起。现在拿项目难，有点小钱就是胜利。我的感觉是现在这个拿R01没戏，想法拿点小钱就是好的开始。
家园 内牛满面 可把行家盼来了。英语是在儿子在旁捣乱下乱写的。不知道这小子干了啥，俺的中文输入不见了，连那个En都不见了，只好用英语凑合。写文章和proposal俺可不敢拿大，很很认真的。
没敢想r01,准备r21呢。就是r21也很难呀。所以请教大虾们。俺有一点根据，就是IP3R Inhibitor 2APB 可以部分的挽救药物诱导的细胞死亡。因此细胞调往可能跟ca++相关。另外cytoC胞浆内增高也是ca++的下线。下线的好办，可以检查BCL家族蛋白的变化，caspase系列的变化。可是上线检查啥呢？
- 复 内牛满面
家园 R21的话，找人问问？ 感觉上R21对课题比较挑剔，对设计本身好像没R01那么严。
找拿过R21的看看你写的东西，也许他们能看出些隐藏的问题。好像有的时候评审意见一大堆，但主要是说他们驳你如何地有道理，而不是帮你，做了针对性改动也没有用。
(跟改文章一个道理
)补：
顺手查几个我们单位的R21，跟我的专业远就没看他们的具体设计，但是单从题目就能看出很对NIH的胃口，短平快。以资助力度衡量，风险小收益高，恰恰不是NIH声称的鼓励高风险高回报。
家园 多谢 您看这题目中不：molecular target identifiction of a noval potent apoptosis inducing compound XXXXXXX