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主题：【半原创-征文】弗莱明和抗生素的故事。(一） -- jufeng
事实上，到目前为止，弗莱明和青霉素的故事，早已经被我们大多数人从这样或那样的途径所了解，我们也就理所当然地认为，那不过是一个幸运的偶然。我们却不知道，这样的一个发现，怎样从一个科学家的研究兴趣转向实际的大规模的工业生产，而进一步成为现代医学的巨大的进步呢？
这是弗莱明的另外的照片，可以看到他身后对了一大堆的培养皿。多乱哪。难道只要看看这些脏东西，能拿诺贝尔奖？
好像只要从未洗净的培养皿里看看，就可以发现改变世界的东西，那科学也就不被称为科学，就成了一种类似于巫术的东西了。事实上，在弗莱明了解到青霉素的功效之后，还有很长的一段路要走，从1928年（1928年9月15日）一直到1940年左右，将近12年的时间，才真正从一个可能变为现实。而这其中，是与相当多的科学家的努力分不开的。由于他们的卓越贡献，下面的几个人分享了1945年的医学和生理学奖。
从左自右，依次是：
Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey
1881-1955 1906-1979 1898-1968
，
，
后来的人们评价，比如1998年，Sir Henry Harris曾经说过：如果没有弗莱明，就没有Chain和Florey两人；如果没有Chain，就没有Florey；如果没有Florey，就没有Heatley；如果没有Heatley, 就没有青霉素（盘尼西林penicillin）。
这是他们获得诺贝尔奖的证书
对待青霉素发展所起的作用上来看，弗莱明爵士表现得很谦虚。自从发现了青霉的分泌物有很强的杀菌作用以后，他对此进行了大量的工作，发现对不同的细菌有不同的作用，比如对革兰氏阳性致病菌（猩红热，肺炎，淋病，脑膜炎，白喉, scarlet fever, pneumonia, gonorrhea, meningitis, diphteria）,但是对他当时感兴趣的伤寒(typhoid fever)和副伤寒(paratyphoid fever)毫无作用。随后1929年，他把自己的发现发表于英国实验病理学杂志（British Journal of Experimental Pathology）。结果引起的反响平平。弗莱明继续他的研究，发现青霉菌很难生长，青霉素也非常难于纯化。结果就给弗莱明留下了这种印象，由于很难大量生产，作用也很缓慢，所以看来不是一个有效的治疗感染的物质。而且同时他也很确信，认为青霉素在人体内杀菌作用时间不会很长。大量的临床试验得出的结果难以给出有效还是无效的结论，也许是因为仅仅利用抗菌作用？
1928年发现的青霉素，标志着人们进入了抗生素的时代，弗莱明同时也较早发现，如果使用剂量不够，或使用的时间过短，细菌就能够进化而具有抗药性。所以在世界各地的演讲中，弗莱明提出，只有真正确诊了以后，才有必要使用抗生素，而且使用的时间和剂量都不应过短或过低。
这是他的实验记录。
（Inhibition by moulds including penicillin, with notes and red highlights, 11 December 1928
British Library Add. MS 56162,）
可是弗莱明爵士的问题还没有解决，就是怎样能够获得具有活性的纯净的物质？而这个问题的解决就有赖于相关学科的科学家的帮助。比如要获得稳定的纯化的物质，要化学家的工作。要获得更多的青霉菌，要组织培养专家。也曾经有相关学科的帮助，可是这些短期的合作，由于人员的流动而不得不放弃了。
问题的关键还是要生产出足够多的纯的青霉素，这是早期药物生产和临床试验必需的。下一个接力棒应该交给谁？
关键的人物在关键的时刻出现了。（机遇给有准备的人？）
抗铁牛。。。
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Florey在我们系呆过
牛津？
害死我了。。。这个胡子工程好长。。
越长越长啊！
目前为止，弗莱明的实验都表明，在体外的抑菌实验中，都有很好效果的青霉素，当给老鼠或兔子喂食的时候，却失去了效力。这个问题以后我们还会谈到，和青霉素的化学结构有关。当时还无法进行静脉注射，因为青霉素还不够纯，还有杂质（外源性蛋白质）会导致死亡，可能干扰试验结果。因此，能够获得稳定有效，又有一定数量和纯度的青霉素成了一个关键的问题。在弗莱明的实验室里，没有相应的化学家或生化学家，所以他就向外面寻求别人的帮助。由于前景不明显，弗莱明结束了对青霉素的进一步研究，这也导致它的面试晚了将近十年，直到新的研究人员重新对它感兴趣。
这是弗莱明在1921年培养鼻涕时候的笔记。
Notes for the discovery of lysozyme, antiseptic in nasal mucus capable of dissolving bacteria, 21 November 1921。
1935年，澳大利亚的实验病理学家，Howard W. Florey和Ernst B. Chain，犹太化学家（由于法西斯德国的迫害而逃离德国）来到了牛津大学。从1939年开始，他们就接手了弗莱明青霉素的工作，通过利用相对新颖的实验技术，像真空干燥（就是将水溶液的样品低温冻结，然后在真空下抽干，用于从水溶液中提取干燥的样品），Florey 和 Chain分离到了完全纯化的青霉素，它的活性比1928年弗莱明得到的粗提物高出数百万倍。
其实，在1935年，当Howard W. Florey被提名为牛津大学病理学教授的时候，而领导其中的一个实验室的时候，正处于经济萧条的时候，因此寻求资金资助学者和研究工作，就成了他大部分的工作。他到牛津不久就雇用了Ernst B. Chain。起初Ernst B. Chain是以癌症研究开始，后来又做一些Howard W. Florey感兴趣的研究和溶菌酶的研究。接着，Ernst B. Chain就疯狂的迷上了寻找抗菌药物的研究。在追溯溶菌酶的研究工作，包括弗莱明在1920年代的研究，碰巧看到了关于青霉素的报道。后来他回忆道：1938年的某天，我正好看到了这篇关于青霉素的文章，于是就立刻激起了我的兴趣。
这是注射前后，病人体温的变化图。采用的华氏温度。
First intrathecal injection of penicillin: graph of temperature, pulse rate etc. of Fleming's patient Harry Lambert, before and after receiving penicillin, August 1942
在牛津的研究小组，这时候开始试验青霉菌。他们比弗莱明所做的仅仅多了一步，就是不但在皮式培养皿或局部试验，还把他注射到活大鼠身上。通过对照实验，发现可以治愈细菌感染的老鼠，接着又进行了少量的人体试验，其结果也是令人满意的。现在已经到了1941年，英国已经宣战了，正如弗莱明在第一次世界大战中所预言的一样，战争时期对抗感染的药物需求是很大的，但是供给不足。青霉素仍然还处于实验室阶段。而Howard W. Florey和美国的洛克菲勒基金会有关系，从那里获得了赞助。
现在最大的问题还是获得足够的青霉素，这是个困难而又费钱的事情。Howard W. Florey和他的研究人员来到美国，和化学生产商谈判，最后在伊利诺伊州的Peoria找到了一家。那里的一个农业研究中心，拥有一个非常先进的发酵技术，是生产青霉素所必需的。同时伊利诺伊州的农业也是非常相关有用的。青霉素生长的基址是那里的玉米(maize)， 而玉米在英国却不常见。在那里青霉素非常适于生长，比以前的产量提高了500倍。与此同时也在寻求更有效和更多产的菌株。其中最好菌种之一来自于Peoria市场上腐烂的哈密瓜（canteloupe）。
到目前为止，在某种程度上，美国已经加入了第二次世界战争。现在青霉素的作用人人皆知了，以市政府出面推动工业界进行生产，吸收了将近21家化学公司进行生产。从1943年一月到五月，仅仅400百万个单位的青霉素生产出来，但是到了第二次世界大战结束的时候，美国已经可以每月生产6500亿单位的青霉素。
青霉素的发明，是人类真正有了强效的工具控制细菌感染。而在此之前的普通的感染，都会导致一场灾难。
抗铁牛继续。
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可以写到过年后
兄弟花功夫了。
争取在年前写完，绝不拖泥带水，挖坑害人。
时代需要英雄，也产生英雄。尽管弗莱明在1933年治愈了一个叫Keith Rogers的病人，而获得了一个吸引化学家来追求得到青霉素稳定组成的临床实例。可是他却一直没找到合适的人，因而不得不把他手里的青霉菌不断的送给其他感兴趣的科学家研究。
而此时的Ernst Chain正在分离和浓缩青霉素呢。他正确的推断了青霉素的结构，要知道，那时候有机化学家最强大的武器核磁共振还未出现，推断结构实在是一件令人头疼的事情。1940年，研究小组发表了第一个结果。弗莱明知道后，就想去问问看他们所作的工作。当Ernst Chain问弗莱明他是谁的时候，弗莱明告诉他自己是谁，Ernst Chain竟然惊叫起来 ：我还以为你已经过世了呢。
那时候还没有互联网，要不然，信息的传播，也不至于这样的落后。考虑到当时的背景和历史条件，能够做出这些成就，也是非常了不起的。Norman Heatley建议把青霉素的活性成分改变酸碱度，重新溶解在水里，因而也就生产出了足够多地用于动物实验的药品。研究小组发展了纯化有效稳定青霉素的方法以后，作了一些临床试验，这个令人兴奋的结果激励研究小组于1945年发展成熟了大规模制取得方法。
这是苄基青霉素的空间结构，其中含有内酰胺四元环结构。口服会破坏这个内酰胺四元环结构而使药物失效。
更具体的过程是，1939年，弗莱明的青霉菌到了牛津大学由Howard Florey领导的一队科学家手里。而且他们的任务就是寻找到一种药物，能够杀死入侵人体的细菌。事实上，1935年Gerhard Domagk的研究，关于一种简单的化合物，磺胺类药物的先驱百浪多息(Prontosil)的发现，其治疗系统性链球菌感染的作用，说明这样类似的物质是存在的。弗莱明的青霉菌，就成了牛津研究小组的起点。我们前面提到的肺炎，猩红热，淋病等等，以及其他很多外伤和产后感染，这些不分贵贱致命的疾病，突然变得可以医治了。当由于感染而致死率降低以后，充满感激的世界就需要一个英雄，弗莱明自己一个人就成了大众敬仰的英雄。可能有两个原因。首先Florey只是在学术界有名，而弗莱明看上去却被公众更熟悉。其次，对于大众来说，一个人单独做出成绩而成为英雄，比一个研究小组很多的科学家更令人尊敬。
而弗莱明自己却很淡薄名利，说自己的成功，不过是“弗莱明的神话”。由于他第一个发现青霉素，所以有命名权。同时他还培养和保存以及分发了青霉菌稳定的细胞株系。随后弗莱明就获得的很多的奖项，比如1944年和Florey一起获得爵士的称号，1945年获得诺贝尔奖。弗莱明还注意到青霉素也有薄弱的地方（Achilles' heel）。1946年，他写道：很少量的剂量，会使细菌产生抗药性。而这是今天困扰我们的难题。在弗莱明本人的演讲中，他总是把青霉素的诞生归功於弗洛里（Florey）、钱恩(Chain)和他的同事所作的研究。
直到1942年，才真正进行了有限的试验，都是因为没有足够的样品。到1943年，英美已经生产了大量的青霉素了。已经能够为军事行动服务了，据说在诺曼底登陆的D日，已经能够为所有需要的士兵提供青霉素了。随后，平民也可以使用了。利用深罐发酵技术，辉瑞（Pfizer）公司成功地实现了大量生产青霉素的目标，并成为世界最大的该“奇迹药物”生产者。盟军在诺曼底登陆时所携带的青霉素，绝大部分是Pfizer公司生产的。
尽管弗莱明本身的科学研究也许并不那么伟大，他确实是一个人的贡献改变了整个医学实践。值得我们最高的致敬和认同。同时，在我们的脑海里，正如弗莱明自己所说的：弗莱明的神话，表现了抗生素研究的巨大进步。弗莱明是，也仅仅是从很多有贡献，而默默无闻的科学家中选出的代表，像其他还有Florey, Chain, Domagk, Selman Waksman 和 Rene Dubos。 这些人的成就，使世界变得更好，更健康。纪念弗莱明爵士，实际上也就是纪念他们的伟大成就。
铁牛继续扛。
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知道你们下大雪，彼此彼此。。。
就快要写完了。。。呵呵。轻松呀轻松。。
别急嘛
今年的帐，今年还。。嘿嘿。
明年起新头儿